سلول T بارز کننده پذیرنده های آنتی ژنی کایمریک
درمان انتخابی با استفاده از سلولهای T بارز کننده پذیرنده‌های آنتی‌ژنی کایمر (به انگلیسی: CAR chimeric antigen receptor) در برخی از بدخیمی‌های خونی موفقیت‌آمیز بوده‌است و این رویکرد برای سایر تومورها نیز در حال کارآزمایی است.CARها پذیرنده‌های مهندسی ژنتیک شده حاوی محل‌های اتصال اختصاصی آنتی‌ژن توموری می‌باشند که توسط ژنهای نوترکیب ناحیه متغیر ایمنوگلوبولین کد می‌شوند و دم سیتوپلاسمی آنها حاوی دومین‌های سیگنال رسانی هر دو گیرنده سلول T و پذیرنده‌های کمک تحریکی است.
کاربرد[ویرایش]
دلیل استفاده از ایمنوگلوبولین ها با یک جایگاه اتصال اختصاصی برای آنتی‌ژن توموری بعنوان پذیرندهٔ شناسایی کننده، با اینکه در سلولهای T باید عمل کند، این است که مشکل محدودیت به MHCگیرنده سلول T ها را ندارد، بنابراین یک ساختار CAR یکسان در هر بیماری می‌تواند استفاده شود. جایگاه اتصال ایمونوگلوبولین به یک دم سیتوپلاسمی مهندسی ژنتیک شده متصل شده‌است که حاوی دومین‌های سیگنال رسانی است که به‌طور طبیعی نقش‌های ضروری در فعال سازی سلول T دارند. تا کنون چندین نوع متفاوت از ساختارهای انتقال سیگنال در CARهای تولید شده در مراکز مختلف استفاده شده‌است، اما همگی موتیف‌های ITAMزنجیره زتایTCR و موتیف‌های انتقال سیگنال سیتوپلاسمی از پذیرنده‌های کمک تحریکی نظیر CD28 یا 4-1BB(یک عضو خانواده پذیرنده یTNF) را دارند. بیان این دومین‌های انتقال سیگنال توانایی فعال سازی سلول T را به پذیرنده ایمنوگلوبولینی اختصاصی تومور اعطا می‌کند.
پروتکل[ویرایش]
در پروتکل رایج، سلولهای T خون محیطی بیماران جدا شده و با آنتی‌بادی‌های anti-CD33 یا anti-CD28 به منظور تکثیر همه سلولهای T، تحریک می‌شوند و با پلاسمیدهای لنتی ویروس یا رترو ویروس کد کننده CAR ترنسفکت می‌شوند. سپس سلولهای T بیان کنندهٔ CAR تکثیر یافته مجدداً به بیمار تزریق می‌شوند. سلولهای T منتقل شده به بیماران، در پاسخ به شناسایی آنتی‌ژن توموری توسط CAR، تکثیر شدیدتری پیدا می‌کند. اختصاصیت گیرنده سلول T های سطح این سلولهای T (که همچنان حضور دارند) با هدف کشتن سلولهای توموری ارتباطی ندارد، زیرا همهٔ سلولهای ترنسفکت شده می‌توانند با اتصال آنتی‌ژن توموری به جایگاه اتصال آنتی‌ژن کد شده توسط ژن CAR فعال شوند. از بین رفتن تومور هم با مکانیسمهای مستقیم سیتوتوکسیک (انگلیسی: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) و هم با مکانیسمهای وابسته به سیتوکاین انجام می‌گیرد. بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلولهای B، از قبیل لوسمی لنفوسیتی مزمن و لوسمی لنفوبلاستی حاد، به‌طور مؤثر توسط سلولهای T بارز کننده CAR اختصاصی برای CD19، یک مارکر عمومی سلول B(pan-B cell marker)که روی سلولهای توموری هم بیان می‌شود، درمان شده‌اند. سلولهای B طبیعی نیز همانند سلولهای B توموری از بین می‌روند، اما بیماران با مخلوط ایمونوگلوبولین به منظور جبران فقدان سلولهای B حمایت می‌شوند. پلاسماسل‌های تولیدکننده آنتی‌بادی با طول عمر طولانی، که در مغز استخوان بالغین و بافت‌های مخاطی یافت می‌شوند، CD19 را بارز نمی‌کنند و کشته نمی‌شوند، در نتیجه آنها به ایجاد ایمنی وابسته به آنتی‌بادی در بیماران بالغ درمان شده با سلولهای CAR-T اختصاصی CD19 ادامه می‌دهند. سلولهای خاطرهٔ CAR-T ممکن است برای حداقل چند ماه در بیماران درمان شده باقی بمانند، به طوری که مراقبت علیه عود تومور حفظ می‌شود. درمان با CAR برای درمان بدخیمی‌های سول B مقاوم به سایر درمانها در چندین مرکز پزشکی در دنیا انجام می‌شود، و امکانات زیادی ایجاد شده‌است که می‌توانند تعداد زیادی از سلولهای CAR-T را در یک زمان کوتاه برای هر بیمار تولید کنند.[۱]
محدودیت ها[ویرایش]
بعضی محدودیت‌های قابل توجه وجود دارد که به منظور گسترش موفقیت‌آمیز استفاده از درمان با CAR-T نیاز است بر آنها غلبه شود.[۲]
· یک مشکل واکنش جانبی خطرناکی است که غالباً بلافاصله بعد از انتقال انتخابی سلولهای T به بیماران با بار توموری بالا رخ می‌دهد. در این بیماران تعداد زیادی از سلولهای T به‌طور همزمان فعال می‌شوند به طوری که به دلیل سیتوکاین‌های ترشح شده توسط سلولهای T، یک پاسخ التهابی سیستمیک شدید، به نام سندرم آزاد سازی سیتوکاین، اتفاق می‌افتد. برخی از بیمارانی که این واکنش را داشتند به‌طور موفقیت‌آمیزی با استفاده از آنتی‌بادی ضد پذیرندهٔ اینترلوکین 6 درمان شده‌اند. دیگر بیماران به دلایل ناشناخته ای از ادم مغزی بعد از تزریق سلول CAR-T مرده‌اند، و خطر آسیب طولانی مدت به سیستم عصبی مرکزی، به خصوص در کودکانی که مغز آنها کاملاً تکامل نیافته‌است، به صورت یک نگرانی باقی مانده‌است.[۳]
· اگر تومور به‌طور کامل از بین نرود، سلولهای باقی مانده،آنتی‌ژنی را که هدف CAR-T می‌باشد، از دست می‌دهند و تومور ممکن است عود کند. این مثالی از تکامل تجمعی سرطان هاست. یک راه برای به حداقل رساندن این مشکل قرار دادن دو CAR، اختصاصی برای دو آنتی‌ژن توموری، به درون سلولهای T و انتقال این سلولها به بیماران می‌باشد. کارآزمایی‌هایی که از این رویکرد استفاده می‌کنند در حال انجام هستند.[۱]
· در برخی بیماران، به نظر می‌رسد سلولهای CAR-T انتقال یافته در طول زمان بی پاسخ می‌شوند، و تومورهای در ابتدا کنترل شده، عود می‌کنند. سلولهای CAR-T در این بیماران نشانگرهای اختلال عملکرد(به اصطلاح خستگی)، شامل مقادیر بالای PD-1 را بیان می‌کنند. این مشاهده منجر به مطالعات مقدماتی با استفاده از روش‌های ویرایش ژنوم به منظور حذف ژن PD-1 در سلولهای CAR-T قبل از انتقال شده‌است. به منظور جلوگیری از خطر خودایمنی توسط سلولهای T فاقد PD-1، یک ایده این است که گیرنده های داخلی سلول T نیز از سلولهای CAR-T حذف گردند. این روش سلولهای T ایجاد خواهد کرد که فقط پذیرنده آنتی‌ژنی اختصاصی تومور وارد شده را به همراه دومین‌های انتقال سیگنال ان را دارند و همچنین فاقد یک مکانیسم نقطه کنترلی مهم خواهند بود.[۴]
تا کنون درمان با سلول CAR-T فقط در مقابل سرطان‌های خونی موفقیت‌آمیز بوده‌است، احتمالاً به دلیل اینکه سلولهای T تزریق شده دسترسی راحتی به سلولهای توموری در گردش دارند. این رویکرد برای دیگر بدخیمی‌ها نظیرمالتیپل میلوما، تومورهای مغزی و بعضی کارسینوماها در حال گسترش است. برای درمان موفق تومورهای توپر، روش‌هایی باید یافت شوند که بتوانند سلولهای T تزریق شده را به محل بافت تومور برساند و این امر تا کنون امکان‌پذیر نشده‌است. همچنین، طراحی سلولهای CAR-T که اختصاصی برای سلولهای سرطانی باشند و سلولهای طبیعی زیادی را از بین نبرند، ضروری خواهد بود. یک رویکرد، شناسایی جفت آنتی‌ژن‌هایی که معمولاً فقط بر سطح سلولهای توموری همراه با یکدیگر بارز می‌شوند، و استفاده از سلولهای CAR-T دارای دو ویژگی که برای فعال شدن باید هر دو آنتی‌ژن را شناسایی کنند، می‌باشد.[۵]
پانویس[ویرایش]
- ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/fa/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
- ↑ خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
- ↑ "Cyclophosphamide Followed by Intravenous and Intraperitoneal Infusion of Autologous T Cells Genetically Engineered to Secrete IL-12 and to Target the MUC16ecto Antigen in Patients With Recurrent MUC16ecto+ Solid Tumors - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov (به English). Retrieved 2019-02-18.صفحه پودمان:Citation/CS1/en/styles.css محتوایی ندارد.
- ↑ خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
- ↑ خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
| سلول T بارز کننده پذیرنده های آنتی ژنی کایمریک | |
|---|---|
| مداخله پزشکی |
This article "سلول T بارز کننده پذیرنده های آنتی ژنی کایمریک" is from Wikipedia. The list of its authors can be seen in its historical and/or the page Edithistory:سلول T بارز کننده پذیرنده های آنتی ژنی کایمریک. Articles copied from Draft Namespace on Wikipedia could be seen on the Draft Namespace of Wikipedia and not main one.
