نقش اپی ژنتیک در پزشکی شخصی: چالش ها و فرصت ها

اپی‌ژنتیک:

تغییرات در بیان ژن که مستقل از توالی دی‌ان‌ای یک ژن هستند، تغییرات اپی ژنتیکی نامیده می شوند. این تغییرات ممکن است به وراثت اپی ژنتیک و سرطان زایی اپی ژنتیک یا هر بیماری دیگری مرتبط با تغییرات در ارگانیسم کمک کند.تغییرات اپی ژنتیکی یا اطلاعات به صورت درونی به سلول های دختر از طریق تقسیمات سلولی بدنی ( میتوز و میوز) چندگانه منتشر می شوند. ژنوم یک ارگانیسم را می توان با ترکیبات شیمیایی یا گونه های مختلف در سیستم بیولوژیکی تغییر داد که منجر به تغییرات در بیان ژن می شود. این تغییرات اپی ژنوم، اپی ژنتیک نامیده می شوند. تغییرات در محیط داخلی و خارجی یک سیستم بیولوژیکی، مانند استرس اکسیداتیو و نیتروزاتیو و همچنین تغییرات تغذیه ای، ممکن است منجر به تغییرات اپی ژنتیکی شود. تغییرات اپی ژنتیکی در هر دو حالت طبیعی و بیماری یک ارگانیسم بسیار تأثیرگذار در نظر گرفته می‌شود. این تغییرات شامل متیلاسیون، استیلاسیون، فسفوریلاسیون، و یوبیکویی‌تیلاسیون DNA و پروتئین‌های هیستون (نوکلئوزوم‌ها) و همچنین بازسازی کروماتین است. بسیاری از بیماری ها، مانند سرطان ها و اختلالات نورو دژنراتیو، اغلب با تغییرات اپی ژنتیکی مرتبط هستند. متیلاسیون DNA یکی از تغییرات مهمی است که منجر به بیماری می شود. درمان های استاندارد به بیماران داده می شود. با این حال، تعداد کمی از بیماران به این داروها پاسخ می دهند، زیرا تغییرات مولکولی مختلف در سلول های آنها ممکن است تا حدی به دلیل ناهمگنی ژنتیکی و تغییرات اپی ژنتیکی باشد،

متیلاسیون DNA، تغییرات هیستون، بازسازی کروماتین و microRNAهایی که به‌عنوان مولکول‌های تنظیم‌کننده عمل می‌کنند. این مکانیسم ها بیان ژن و همچنین عملکردهای مختلف سلولی و بیولوژیکی مرتبط با هموستاز، آلوستاز و بیماری را تنظیم می کنند. تغییرات فنوتیپی در انسان ناشی از تغییرات اپی ژنتیکی ممکن است منجر به بیماری‌های مختلفی از جمله بیماری‌های استخوانی و پوستی مرتبط با اختلالات خود ایمنی، بیماری‌های نورودژنراتیو مانند اسکیزوفرنی و سرطان شود. بنابراین، درمان‌های سنتی ممکن است برای درمان بیماران مبتلا به علل اپی ژنتیکی بیماری بی‌اثر باشند. در نتیجه، محققان تمایل دارند تا درمان‌های خاص بیمار را برای این بیماران بیابند که از آنها به عنوان داروهای شخصی یا ژنومیک یاد می‌شود.

1 تغییرات اپی ژنتیکی در سیستم های بیولوژیکی

تغییرات اپی ژنتیک متیلاسیون DNA به عنوان یکی از مهم ترین تغییرات منجر به بیماری در نظر گرفته می شود. فرآیندهای متعدد، از جمله بیان ژن، غیرفعال شدن کروموزوم X، چاپ، سازماندهی کروماتین و سایر فرآیندهای بیولوژیکی توسط متیلاسیون DNA کنترل می شوند. افزودن یک گروه متیل (-CH3) به سیتوزین اغلب در نواحی پروموتر ژن با جزایر CpG، که مناطقی از داینوکلئوتیدهای تکراری CpG هستند که 60 منطقه پروموتر را اشغال می کنند، رخ می دهد. متیلاسیون دی نوکلئوتید(های) CpG با حالت های بیماری از جمله سرطان مرتبط است. آنزیم های مسئول متیلاسیون DNA متیل ترانسفرازهای DNA (DNMTs) هستند که بر اساس عملکردهای آنزیمی و فیزیولوژیکی خاص خود به پنج دسته تقسیم می شوند. نمونه دیگری از اصلاحات اپی ژنتیکی، اصلاح تون های او است که از طریق مکانیسم های هسته ای مختلف کاتالیز شده توسط آنزیم رخ می دهد که منجر به تغییراتی می شود، از جمله متیلاسیون و استیلاسیون آرژنین و لیزین، فسفوریلاسیون ترئونین و سرین،

سومویلاسیون لیزین، یوبی کوئیتیناسیون و اآدنوزین دی فسفات ریبوزیلاسیون  بیماری های متعددی مانند بیماری پارکینسون، سندرم آنجلمن و عقب ماندگی ذهنی با یوبی کوئیتیناسیون مرتبط هستند. استیلاسیون پروتئین های هیستون در بقایای اسیدهای آمینه مختلف توسط هیستون استیل ترانسفرازها (HAT) و داستیلازهای تون (HDAC) تنظیم می شود . فرآیند متیلاسیون از طریق انتقال یک گروه متیل به یک هیستون از آدنوزیل متیونین (AdoMet)، و S-adenosylhomocysteine (AdoHcy) از عملکرد DNMT ها جلوگیری می کند. AdoHcy هیدرولاز می تواند

AdoHcy را به آدنوزین و هموسیستئین هیدرولیز کند و بنابراین می تواند به عنوان یک عامل درمانی برای بیماری های اپی ژنتیکی استفاده شود. ATPaseهای کاتالیزوری در تغییرات ناشی از انرژی در موقعیت نوکلئوزوم و پیوندهای DNA-هیستون در طول فرآیند بازسازی کروماتین نقش دارند

تشخیص یک بیماری بر اساس علائم و نشانه هایی است که ممکن است نشان دهنده چندین اختلال در یک سیستم بیولوژیکی باشد. در حال حاضر، تعیین پیش آگهی و تشخیص هر گونه اختلال از طریق آزمایش ژنتیکی یا غربالگری برای جهش های خاص بیماری امکان پذیر است. تعداد زیادی از بیومارکرهای مولکولی مرتبط با جهش های ژنی را می توان از طریق مطالعات ژنومی شناسایی کرد. نتایج آزمایش‌های پیش‌آگهی و تشخیصی با استفاده از داده‌های ژنومی یا DNA توسط متخصصان مراقبت‌های بهداشتی برای تشخیص اختلالات یا بیماری‌ها، ارزیابی خطر بیماری در فرد، تعیین دوز مناسب برای یک فرد استفاده می‌شود.

برای یک بیماری مزمن، از آنجایی که طب سنتی یا درمان ها ممکن است برای بیماران بی اثر باشد، خطر بیماری ممکن است ارثی باشد و منعکس کننده زمینه ژنومی بیمار باشد. در حین مشاهده یک بیمار از حالت سالم تا حالت بیماری، می توان از برنامه های ژنومیک در نقاط بازرسی مختلف و حیاتی برای شخصی سازی مراقبت های بهداشتی فرد استفاده کرد. فارماکوژنومیک و داروهای شخصی شده عوامل مرتبط با متابولیسم دارو از جمله انتقال دهنده های دارو، مشارکت گیرنده ها و متابولیسم دارو آنزیم های دارای پلی مورفیسم که بر پاسخ دارو در انواع بیماری ها تأثیر می گذارد. همه این پارامترها تحت کنترل اپی ژنتیکی هستند. فارماکوژنومیک به ما کمک می کند تا ایده داروی دقیق و دقیق برای بیمار مربوطه را در غلظت و زمان دقیق درک کنیم. علاوه بر این، مفهوم "یک دارو برای همه مناسب است" را نفی می کند. تا آنجا که به پاسخ های متعدد دارویی مربوط می شود، عوامل مختلفی مانند تغذیه، سن، وزن بدن، جنس، رفتار ژنتیکی، عفونت ها، داروهای مشترک و عملکرد اندام ها ملاحظات مهمی هستند که در طول دوره اجتناب ناپذیر هستند. دوره درمان یک بیماری علاوه بر این، ادغام داده های مرتبط مرتبط با انفورماتیک پزشکی و داروهای شخصی سازی شده برای مدیریت یک اختلال بسیار هدفمند است. فارماکوکینتیک (PK) و فارماکودینامیک (PD) بسیار مفید هستند. این دو رشته، اندازه‌گیری‌های کمّی میزان اطمینان و تأثیر دارو را ادغام می‌کنند.

داده های فارماکوکینتیکبا قرار گرفتن در معرض دارو و نظارت بر سطوح دارو مرتبط است و بستری را برای تجزیه و تحلیل نشانگرهای فنوتیپی (مارکرهای اپی ژنتیک) مفید برای پزشکی شخصی فراهم می کند. آنزیم های متابولیزه کننده دارو، سیتوکروم P450 و گلوکورونیل ترانسفراز، کدگذاری شده توسط ژن های چند شکلی خانواده CYP450، و همچنین انتقال دهنده های دارو که توسط چندین صد ژن رمزگذاری شده اند. فناوری ریزآرایه می تواند برای شناسایی 29 نوع شناخته شده از آن استفاده شود. دو ژن مهم CYP450، CYP2D6 و CYP2C19. این ژن ها بر متابولیسم 25 تا از تمام داروهای تجویز شده تأثیر می گذارند.

2 نقش فارماکوژنومیک و فارماکوژنتیک در درمان بیماری و پزشکی شخصی

علاوه بر این، گیرنده‌های دارو نیز توسط ژن‌های چندشکلی کدگذاری می‌شوند و جهش‌هایی در گیرنده‌ها، مانند گیرنده تیروزین کینازها، با سرطان‌ها و بیماری‌های نورو دژنراتیو مختلف مرتبط هستند. برای نمونه، بیان بیش از حد ErbB2 (v-erb-b2 اریتروبلاس پرندگان - لوسمی تیک ویروسی انکوژن 2 همولوگ 2) در سرطان سینه با تراستوزوماب، BCR/ABL fusion pro-tein درمان می شود. در مورد لوسمی به ایماتینیب بسیار حساس است و به نظر می رسد جهش های فعال کننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) با پاسخ دهی به جفیتینیب ارتباط دارد. از این رو، تعیین ژنوتیپ برای محققان برای درک بهتر بیماری، مدیریت آن و اثرات دارویی در عمل پزشکی شخصی بسیار مهم می شود. هنگامی که پلی‌مورفیسم‌های عملکردی و تنوع ژنتیکی به‌طور تجربی برای ژن‌هایی که به خوبی مطالعه شده‌اند ایجاد شد، این دانش را می‌توان در مطالعات بالینی آینده به کار برد. انواع ژنتیکی به mRNA رونویسی می‌شوند و می‌توانند بر پردازش آن از جمله mRNA تأثیر بگذارند. پایداری و اتصال بومی جایگزین. مطالعات نشان داده‌اند که تقسیم‌بندی جایگزین تقریباً در 35 تا 59 ژن از کل ژن‌های انسان رخ می‌دهد. بیان آللی بر اساس بیان mRNA تجزیه و تحلیل شده است و نشان می دهد که ژن کاتکول-O-متیل ترانس-فراز (COMT) یک ژن مستعد ابتلا به اسکیزوفرنی است که در بافت های کالبد شکافی مغز بیماران کاهش می یابد.

تغییرات اپی ژنتیک بر اختلالات مختلف، از جمله سرطان و بیماری های عصبی و نتایج درمان آنها تأثیر می گذارد. داده های اپی ژنتیک و مدیریت دارو از بیماران مبتلا به بیماری برای شخصی سازی دارو مفید است. طبقه بندی سرطان بر اساس تجزیه و تحلیل بافت شناسی بافت ها ویا سلول ها است. در مورد برخی از تومورها مانند لوسمی و سرطان سینه از بیومارکرهای مولکولی استفاده می شود. علاوه بر این، نمایه‌های بیان mRNA که از طریق تجزیه و تحلیل ریزآرایه به دست می‌آیند نیز به شناسایی و طبقه‌بندی بسیاری از سرطان‌ها، مانند سرطان‌های کولون، هماتولوژیک و مراحل اولیه پستان کمک می‌کنند. در مورد سرطان، درمان هدفمند مبتنی بر تغییرات ژنی در مسیرهای سلولی خاص است که به کاربرد پزشکی ژنومیک کمک می کند. مهارکننده های مولکولی که در نحوه عملکرد خود سمیت کمتری دارند. این استراتژی درمانی امکانات جدیدی را برای مدیریت سرطان باز کرده است. چندین هدف مولکولی و مسیرهای سیگنالینگ مانند شفق های قطبی، محور FOXO-FOXM1  و سیگنال دهی PI3K/mTOR در سرطان های انسانی نقش دارند. برای مثال، مولکول VX-680 یک اثر مهاری نشان می دهد و با افزایش نسبت Bax/Bcl-2 باعث مرگ سلولی در سلول های لوسمیک با نمایه ی بیان شفق خاص می شود؛ که باعث القای آپوپتوز می شود. لوسمی حاد میلوئیدی با بیان شفق-A بالا. به طور مشابه، فاکتورهای رونویسی پیشانی (FOXO وFOXM1) نقش مهمی در تقسیم سلولی، تمایز، رگزایی، آپوپتوز، ترمیم DNA و هموستاز بافت ایفا می کنند.علاوه بر این، محور FOXO-FOXM1 نقش تنظیمی مهمی در مقاومت دارویی و تومورزایی دارد.

نتیجه گیری

یک ژنوتیپ داده شده توانایی ارائه انواع فنوتیپها در حضور عوامل محیطی مختلف را دارد. این توانایی را پلاستیسیته می نامند. تغییرات در بیان ژن توسط مکانیسم های اپی ژنتیکی اساسی از جمله متیلاسیون DNA، کاتیون های اصلاح کننده هیستون، بازسازی کروماتین و microRNA هایی که به عنوان مولکول های تنظیم کننده عمل می کنند، کنترل می شوند. ابزارهای مختلفی برای شناسایی تغییرات فنوتیپی یا اپی ژنتیکی در سیستم‌های بیولوژیکی استفاده می‌شود. چنین تغییرات تحت تأثیر محیطی ممکن است منجر به چندین اختلال شود و بیماران مبتلا به تغییرات اپی ژنتیکی و اختلالات مرتبط با آنها به درمان مرسوم پاسخ نمی‌دهند. بنابراین، داروهایی که برای پزشکی شخصی‌سازی شده استفاده می‌شوند، می‌توانند برای مدیریت این اختلالات بر اساس مشخصات ژنومی شخصی افراد استفاده شوند. بسیاری از داروهای مورد استفاده برای پزشکی شخصی توسط سازمان غذا و دارو (آمریکا)FDA تایید شده اند. با این حال، چالش‌های مختلفی برای دانشمندان و محققانی که تغییرات ژنومی و بیان فنوتیپی آنها را مطالعه می‌کنند وجود دارد، زیرا هر بیمار منحصر به فرد است.

اختصارات

-CH3: گروه متیل.

DNMTs: متیل ترانسفرازها.

HAT: هیستون استیل ترانسفرازها.

HDAC: هیستون داستیلازها.

AdoMet: آدنوزیل متیونین.

AdoHcy: آدنوزیل هموسیستئین.

HGP: پروژه ژنوم انسان.

SNPs: پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی.

CNVs: کپی انواع شماره.

PK: فارماکوکینتیک  

 PD: فارماکودینامیک.

CYP450: سیتوکروم P450.

EGFR: گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی. ErbB2: v-erb-b2

لوسمی اریتروبلاستیک پرندگان همولوگ انکوژن ویروسی 2. COMT: کاتکول-O- متیل ترانسفراز.

FOXO، FOXM1: فاکتورهای رونویسی سر چنگال.

NSCLC: سرطان ریه سلول غیر کوچک.

ALK: لنفوم کیناز آناپلاستیک.

EML4: اکینودرم.

پروتئین مانند ریز لوله مرتبط با 4. BRAF: سارکوم موشی v-RAF همولوگ B1 انکوژن ویروسی.

HER2: گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی.

منابع

• Zhang, W., Huang, R. S., & Dolan, M. E. (2008). Integrating epigenomics into pharmacogenomic studies. Pharmacogenomics and Personalized medicine, 7-14.
• Rasool, M., Malik, A., Naseer, M. I., Manan, A., Ansari, S. A., Begum, I., ... & Gan, S. H. (2015). The role of epigenetics in personalized medicine: challenges and opportunities. BMC medical genomics, 8(1), 1-8.

This article "نقش اپی ژنتیک در پزشکی شخصی: چالش ها و فرصت ها" is from Wikipedia. The list of its authors can be seen in its historical and/or the page Edithistory:نقش اپی ژنتیک در پزشکی شخصی: چالش ها و فرصت ها. Articles copied from Draft Namespace on Wikipedia could be seen on the Draft Namespace of Wikipedia and not main one.

---

 Facebook Page

 Follow us on Twitter !

Read or create/edit this page in another language

• نقش اپی ژنتیک در پزشکی شخصی: چالش ها و فرصت ها in English