Welcome to EverybodyWiki ! Nuvola apps kgpg.png Sign in or create an account to improve, watchlist or create an article like a company page or a bio (yours ?)...

CAR-T

از EverybodyWiki Bios & Wiki
پرش به ناوبری پرش به جستجو

درمان انتخابی با استفاده از سلول های T بارز کننده پذیرنده های آنتی ژنی کایمریک [CAR] (chimeric antigen receptor) در برخی از بدخیمی های خونی موفقیت آمیز بوده است و این رویکرد برای سایر تومورها نیز در حال کارآزمایی است.CARها پذیرنده های مهندسی ژنتیک شده حاوی محل های اتصال اختصاصی آنتی ژن توموری می باشند که توسط ژنهای نوترکیب ناحیه متغیر ایمونوگلوبولین کد می شوند و دم سیتوپلاسمی آنها حاوی دومین های سیگنال رسانی هر دو TCR و پذیرنده های کمک تحریکی است. دلیل استفاده از ایمونوگلوبولین ها با یک جایگاه اتصال اختصاصی برای آنتی ژن توموری بعنوان پذیرنده ی شناسایی کننده، با اینکه در سلول های T باید عمل کند، این است که مشکل محدودیت به TCR MHC ها را ندارد، بنابراین یک ساختار CAR یکسان در هر بیماری می تواند استفاده شود. جایگاه اتصال ایمونوگلوبولین به یک دم سیتوپلاسمی مهندسی ژنتیک شده متصل شده است که حاوی دومین های سیگنال رسانی است که به طور طبیعی نقش های ضروری در فعال سازی سلول T دارند. تا کنون چندین نوع متفاوت از ساختارهای انتقال سیگنال در CAR های تولید شده در مراکز مختلف استفاده شده است، اما همگی موتیف های ITAM زنجیره زتایTCR و موتیف های انتقال سیگنال سیتوپلاسمی از پذیرنده های کمک تحریکی نظیر CD28 یا 4-1BB(یک عضو خانواده پذیرنده یTNF) را دارند. بیان این دومین های انتقال سیگنال توانایی فعال سازی سلول T را به پذیرنده ایمونوگلوبولینی اختصاصی تومور اعطا می کند. در پروتکل رایج، سلول های T خون محیطی بیماران جدا شده و با آنتی بادی های anti-CD33 و یا anti-CD28 به منظور تکثیر همه سلول های T، تحریک می شوند و با وکتورهای لنتی ویروس یا رترو ویروس کد کننده CAR ترانسفکت می شوند. سپس سلول های T بیان کننده ی CAR تکثیر یافته مجددا به بیمار تزریق می شوند. سلول های T منتقل شده به بیماران، در پاسخ به شناسایی آنتی ژن توموری توسط CAR، تکثیر شدیدتری پیدا می کند. اختصاصیت TCRهای سطح این سلولهای T (که همچنان حضور دارند) با هدف کشتن سلولهای توموری ارتباطی ندارد، زیرا همه ی سلول های ترانسفکت شده می توانند با اتصال آنتی ژن توموری به جایگاه اتصال آنتی ژن کد شده توسط ژن  CAR فعال شوند.از بین رفتن تومور هم با مکانیسم های مستقیم سیتوتوکسیک و هم با مکانیسمهای وابسته به سایتوکاین انجام می گیرد. بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول های B، از قبیل لوسمی لنفوسیتی مزمن و لوسمی لنفوبلاستیک حاد، به طور موثر توسط سلولهای T بارز کننده CAR اختصاصی برای CD19، یک مارکر عمومی سلول B(pan-B cell marker)که روی سلول های توموری هم بیان می شود، درمان شده اند. سلول های B طبیعی نیز همانند سلول های B توموری از بین می روند، اما بیماران با مخلوط ایمونوگلوبولین به منظور جبران فقدان سلول های B حمایت می شوند. پلاسماسل های تولید کننده آنتی بادی با طول عمر طولانی، که در مغز استخوان بالغین و بافت های مخاطی یافت می شوند، CD19 را بارز نمی کنند و کشته نمی شوند، در نتیجه آنها به ایجاد ایمنی وابسته به آنتی بادی در بیماران بالغ درمان شده با سلول های CAR-T اختصاصی CD19 ادامه می دهند. سلول های خاطره ی CAR-T ممکن است برای حداقل چند ماه در بیماران درمان شده باقی بمانند، به طوری که مراقبت علیه عود تومور حفظ می شود. درمان با CAR برای درمان بدخیمی های سول B  مقاوم به سایر درمانها در چندین مرکز پزشکی در دنیا انجام می شود، و امکانات زیادی ایجاد شده است که می توانند تعداد زیادی ازسلول های CAR-T را در یک زمان کوتاه برای هر بیمار تولید کنند.[۱]

بعضی محدودیت های قابل توجه وجود دارد که به منظور گسترش موفقیت آمیز استفاده از درمان با CAR-T نیاز است بر آنها غلبه شود.[۲]

·      یک مشکل واکنش جانبی خطرناکی است که غالبا بلافاصله بعد از انتقال انتخابی سلول های T به بیماران با بار توموری بالا رخ می دهد. در این بیماران تعداد زیادی از سلول های T به طور همزمان فعال می شوند به طوری که به دلیل سایتوکاین های ترشح شده توسط سلول های T، یک پاسخ التهابی سیستمیک شدید، به نام سندرم آزاد سازی سایتوکاین، اتفاق می افتد. برخی از بیمارانی که این واکنش را داشتند به طور موفقیت آمیزی با استفاده از آنتی بادی ضد پذیرنده ی IL-6 درمان شده اند. دیگر بیماران به دلایل ناشناخته ای از ادم مغزی بعد از تزریق سلول CAR-T مرده اند، و خطر آسیب طولانی مدت به سیستم عصبی مرکزی، به خصوص در کودکانی که مغز آنها کاملا  تکامل نیافته است، به صورت یک نگرانی باقی مانده است.[۳]

·      اگر تومور به طور کامل از بین نرود، سلول های باقی مانده،آنتی ژنی را که هدف CAR-T می باشد، از دست می دهند و تومور ممکن است عود کند. این مثالی از تکامل کلونال سرطان هاست. یک راه برای به حداقل رساندن این مشکل قرار دادن دو CAR، اختصاصی برای دو آنتی ژن توموری، به درون سلول های T و انتقال این سلولها به بیماران می باشد. کارآزمایی هایی که از این رویکرد استفاده می کنند در حال انجام هستند.[۱]

·      در برخی بیماران، به نظر می رسد سلول های CAR-T انتقال یافته در طول زمان بی پاسخ می شوند، و تومورهای در ابتدا کنترل شده، عود می کنند. سلول های CAR-T در این بیماران مارکرهای اختلال عملکرد(به اصطلاح خستگی)، شامل مقادیر بالای PD-1 را بیان می کنند. این مشاهده منجر به مطالعات مقدماتی با استفاده از روش های ویرایش ژنوم به منظور حذف ژن PD-1 در سلول های CAR-T قبل از انتقال شده است. به منظور جلوگیری از خطر خودایمنی توسط سلول های T فاقد  PD-1، یک ایده این است که TCRهای اندوژن نیز از سلول های CAR-T حذف گردند. این روش سلول های T ایجاد خواهد کرد که فقط پذیرنده آنتی ژنی اختصاصی تومور وارد شده را به همراه دومین های انتقال سیگنال ان را دارند و همچنین فاقد یک مکانیسم نقطه کنترلی مهم خواهند بود.[۴]

تا کنون درمان با سلول CAR-T فقط در مقابل سرطان های خونی موفقیت آمیز بوده است، احتمالا به دلیل اینکه سلول های T  تزریق شده دسترسی راحتی به سلول های توموری در گردش دارند. این رویکرد برای دیگر بدخیمی ها نظیز مالتیپل میلوما، تومورهای مغزی و بعضی کارسینوماها در حال گسترش است. برای درمان موفق تومورهای توپر، روش هایی باید یافت شوند که بتوانند سلول های T تزریق شده را به محل بافت تومور برساند و این امر تا کنون امکان پذیر نشده است. همچنین، طراحی سلول های CAR-T که اختصاصی برای سلول های سرطانی باشند و سلول های طبیعی زیادی را از بین نبرند، ضروری خواهد بود. یک رویکرد، شناسایی جفت آنتی ژن هایی که معمولا فقط بر سطح سلول های توموری همراه با یکدیگر بارز می شوند، و استفاده از سلول های CAR-T دارای دو ویژگی که برای فعال شدن باید هر دو آنتی ژن را شناسایی کنند، می باشد.[۵]

  1. ۱٫۰ ۱٫۱ خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/fa/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
  2. خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
  3. "Cyclophosphamide Followed by Intravenous and Intraperitoneal Infusion of Autologous T Cells Genetically Engineered to Secrete IL-12 and to Target the MUC16ecto Antigen in Patients With Recurrent MUC16ecto+ Solid Tumors - Full Text View - ClinicalTrials.gov" (به English). Retrieved 2019-02-18. Unknown parameter |وب‌گاه= ignored (help)صفحه پودمان:Citation/CS1/en/styles.css محتوایی ندارد.
  4. خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
  5. خطای لوآ در پودمان:Citation/CS1/en/Identifiers در خط 47: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).


This article "CAR-T" is from Wikipedia. The list of its authors can be seen in its historical and/or the page Edithistory:CAR-T. Articles copied from Draft Namespace on Wikipedia could be seen on the Draft Namespace of Wikipedia and not main one.


30px Follow us on https://twitter.com/EverybodyWiki !

Farm-Fresh comment add.png You have to Sign in or create an account to comment this article !