CCR5

پیوستن اچ آی وی به سلول CD4 + T-helper: 1) پروتئین ویروسی gp120 به CD4 متصل می شود. 2) حلقه متغیر gp120 متصل به coreceptor، یا CCR5 یا CXCR4. 3) اچ آی وی وارد سلول می شود.

گیرنده پنجم CC Chemokine ، نوع 5 ، همچنین به عنوان CCR5 یا CD195 شناخته می شود، یک پروتئین در سطح سلول های سفید خون است که در سیستم ایمنی دخالت دارد، زیرا آن به عنوان یک گیرنده برای chemokines عمل می کند .

در انسان، ژن CCR5 که کد کننده پروتئین CCR5 است واقع در باروی کوتاه در موقعیت 21 در کروموزوم 3 . برخی از جمعیت ها جهش دلتا 32 را به ارث برده اند و در نتیجه حذف ژنتیکی بخشی از ژن CCR5 به ارث رسیده است. حامل های همودیالیزی از این جهش مقاوم به گونه های M-tropic از عفونت HIV-1 هستند .

نقش

پروتئین CCR5 متعلق به خانواده پروتئین غشایی انتگرال گیرنده های بتاکمکین است. این یک گیرنده از خانواده گیرنده پروتئین G است که به عنوان یک گیرنده chemokine در گروه chemokine CC عمل می کند .

لیگاندهای شناخته شده CCR5 شامل CCL3 ، CCL4 (همچنین به عنوان MIP 1 α و 1 β شناخته می شود) و CCL3L1 . علاوه بر این، CCR5 با CCL5 (یک پروتئین سیتوکین شیمیایی که همچنین به عنوان RANTES شناخته می شود) تعامل دارد.

CCR5 است که عمدتا بیان در سلول های T ، ماکروفاژها ، سلولهای دندریتیک ، ائوزینوفیل ، میکروگلیا و یک زیرجامعه از هر دو سینه و یا سلول های سرطانی پروستات. بیان CCR5 در طول فرایند تحریک سرطان انتخابی است و در سلول های اپیتلیال پروستات و پستان تجویز نمی شود. تقریبا 50٪ از سرطان سینه انسان بیان CCR5، در درجه اول در سرطان سه گانه منفی پستان است. مهارکننده های CCR5 مهاجرت و متاستاز سلول های سرطانی پستان و پروستات بیان CCR5 را مسدود کرده و پیشنهاد می کنند که CCR5 ممکن است به عنوان یک هدف جدید درمانی عمل کند. مطالعات اخیر نشان می دهد CCR5 در یک زیرمجموعه از سلول های سرطانی با ویژگی های سلول های بنیادی سرطانی که به علت مهاجرت درمانی عمل می کنند مقاومت می کند و مهارکننده های CCR5 باعث افزایش سلول های شیمی درمانی جاری می شود. به احتمال زیاد CCR5 نقش مهمی در پاسخ التهابی به عفونت دارد، هرچند نقش دقیق آن در عملکرد سیستم ایمنی طبیعی مشخص نیست. مناطق این پروتئین نیز برای اتصال لیگاند شیمیایی، پاسخ عملکردی گیرنده و فعالیت گیرنده های HIV هم اهمیت دارد.

دنباله پروتئین اولیه

اچ آی وی

HIV-1 اغلب از گیرنده های شیمیایی CCR5 و / یا CXCR4 به عنوان گیرنده های دیگر برای ورود به سلول های ایمنی بدن استفاده می کند. این گیرنده ها بر روی سطح سلول های ایمنی میزبان قرار دارند و بدین ترتیب آنها روش ورودی برای ویروس HIV-1 را برای آلوده کردن سلول فراهم می کنند. ساختار گلیکوپروتئین پاکت نامه HIV-1 برای ورود ویروس HIV-1 به یک سلول میزبان هدف ضروری است. ساختار گلیکوپروتئین پاکتی شامل دو زیر واحد پروتئینی است که از پرولین پروتئین Gp160 کدگذاری شده توسط ژن ENV HIV-1 کدگذاری شده است: زیر واحد Gp120 خارجی و زیرمجموعه Gp41 transmembrane. این ساختار گلیکوپروتئین پاکتی به ساختار مشابه با سنسور که بر روی سطح وییرن قرار دارد و از سه تریمر سه گنبد Gp120-Gp41 هدر دیمر تشکیل شده است. پروتئین Gp120 یک پروانه شیمیایی است. این فاقد ساختار منحصر به فرد شیمیایی است، اما هنوز هم قادر به اتصال به گیرنده های شیمیایی CCR5 و CXCR4 می باشد. در طی عفونت HIV-1، زیرگروه گلیکوپروتئین پاکت Gp120 به یک گلیکوپروتئین CD4 و یک گیرنده HIV-1 بیان شده در یک سلول هدف تبدیل می شود و یک ترکیب هتروترومیک تشکیل می دهد. شکل گیری این مجموعه باعث آزاد شدن یک پپتید فوزوژنیک می شود که منجر به ترکیب غشاء ویروسی با غشای سلول میزبان هدف می شود. از آنجا که اتصال به CD4 تنها می تواند منجر به تخریب gp120 شود، gp120 باید بعدا به CCR5 گیرنده مشترک متصل شود تا همجوشی ادامه یابد. انتروپی آمینو سولفاتین تیروزین این گیرنده مشترک، "تعیین کننده ضروری" اتصال به glycoprotein gp120 است. تشخیص همزمان گیرنده همچنین شامل منطقه V1-V2 gp120 و ورق برش (ورقه ضد عرق 4-رشته β است که حوزه های داخلی و خارجی gp120 را متصل می کند). ساقه V1-V2 می تواند با استفاده از ترکیب پپتید همراه با میزان گلیکوزیلسیون مرتبط با N مرتبط با "مصرف همزمان گیرنده" را تحت تاثیر قرار دهد. با این حال، بر خلاف V1-V2، حلقه V3 بسیار متغیر است و از این رو مهمترین عامل تعیین کننده خاصیت گیرنده است. لیگاندهای طبیعی این گیرنده، RANTES ، MIP-1β و MIP-1α قادر به سرکوب عفونت HIV-1 در محیط آزمایشگاهی هستند . در افراد مبتلا به اچ آی وی، ویروس های CCR5 استفاده از گونه های غالب در مراحل اولیه عفونت ویروسی هستند که نشان می دهد که این ویروس ها ممکن است مزیت انتخابی در طول انتقال یا فاکتور حاد بیماری داشته باشند. علاوه بر این، حداقل نیمی از افراد آلوده تنها با استفاده از ویروس CCR5 در طول دوره عفونت در دسترس هستند.

CCR5 گیرنده اولیه است که توسط gp120 به طور متوالی با CD4 مورد استفاده قرار می گیرد. این پیوند باعث تولید gp41، پروتئین دیگر gp160 می شود که از ترکیب متاستاز آن آزاد می شود و خود را در غشای سلول میزبان وارد می کند. گرچه هنوز به عنوان یک تئوری اثبات شده هنوز نهایی نشده است، اتصال gp120-CCR5 شامل دو مرحله مهم می شود: 1) پایان آمین سولفات آمینه تیروستین این گیرنده مشترک، "تعیین کننده ضروری" اتصال به gp120 (همانطور که قبلا بیان شد) 2) بعد از مرحله 1، باید اقدام متقابل (هم افزایی، ارتباط بین) بین gp120 و دامنه های غشایی CCR5

CCR5 برای گسترش روده R5 از ویروس HIV-1 ضروری است. شناخت مکانیزمی که این عفونت HIV-1 از عفونت ویروسی است، تحقیقاتی را برای توسعه مداخلات درمانی برای جلوگیری از عملکرد CCR5 انجام داده است. تعدادی از داروهای جدید تجربی اچ آی وی، به نام آنتاگونیست گیرنده گیرنده CCR5 ، برای تداخل اتصال اتصال بین پروتئین پاکت Gp120 و CCR5 گیرنده اچ آی وی طراحی شده اند. این داروهای تجربی حاوی PRO140 ( CytoDyn )، Vicriviroc (آزمایش‌های فاز III در ژوئیه 2010 لغو شد) ( Schering Plough )، Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) و Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). مارویروک برای استفاده توسط FDA در ماه اوت 2007 تایید شد. این تنها تا کنون توسط FDA برای استفاده بالینی تایید شده است، بنابراین تبدیل شدن به اولین مهار کننده CCR5 است. یک مشکل از این رویکرد این است که، در حالی که CCR5 گیرنده عمده ای است که توسط آن HIV سلول ها را آلوده می کند، تنها چنین گیرنده ای نیست. ممکن است که تحت فشار انتخابی HIV به استفاده از یکی دیگر از گیرنده های مشترک تبدیل شود. با این حال، بررسی مقاومت ویروسی به AD101، آنتاگونیست مولکولی CCR5، نشان می دهد که ویروس های مقاوم به گیرنده دیگر (CXCR4) تغییر نمی کنند، اما در استفاده از CCR5، از طریق اتصال به دامنه های جایگزین CCR5، یا با اتصال به گیرنده در یک وابستگی بالاتر با این حال، به دلیل اینکه هنوز هم گیرنده دیگری وجود دارد، این نشان می دهد که فقدان ژن CCR5 یک ایمنی را به ویروس نمی دهد؛ به سادگی نشان می دهد که فرد برای آن قرارداد را سخت تر خواهد کرد. همچنین ویروس هنوز به CD4 دسترسی دارد. بر خلاف CCR5 که بدن به نظر می رسد به دلیل کسانی که هنوز هم زندگی سالم زندگی می کنند حتی با عدم / عدم وجود ژن (به عنوان یک نتیجه از جهش دلتا 32)، CD4 در سیستم دفاع بدن بدن حیاتی است ( مبارزه با عفونت) حتی بدون در دسترس بودن هم گیرنده ها (حتی CCR5)، ویروس هنوز هم می تواند سلول ها را در صورت موفقیت آمیز بودن سلول های Gp41 (از جمله قطعه سیتوپلاسمیک آن)، منجر به استقلال CD4 بدون نیاز به CCR5 و / یا CXCR4 به عنوان یک درگاه

سرطان

بیان CCR5 در سلول های اپیتلیال سینه و پروستات تحریک می شود. القاء بیان CCR5 باعث تهاجم سلولی، مهاجرت و متاستاز می شود. القای متاستاز شامل ورود به سایت متاستاتیک می شود. نشان داده شده است که مهارکننده های CCR5 برای جلوگیری از متاستاز ریه سلول های سرطانی سرطان بشر قرار دارند. در مطالعات پیشین از موش های سالم مصنوعی، مهارکننده های CCR5 متاستاز به استخوان ها و مغز را مسدود می کنند. مهار کننده های CCR5 همچنین نفوذ ماکروفاژ های مربوط به تومور را کاهش می دهند. مطالعهی بالینی Clinical Phase 1 مهارکننده CCR5 در بیماران مبتلا به سرطان کبدی متاستاتیک، واکنشی بالینی و کاهش بار تومور متاستاز را نشان داد.

CCR5-Δ32

CCR5-Δ32 (یا CCR5-D32 یا CCR5 delta 32) آلل CCR5 است.

CCR5 Δ32 یک حذف 32 بیتی پایه است که یک کدون متوقف کننده توقف را به داخل لنگر گیرنده CCR5 معرفی می کند و نتیجه گیرنده غیرفعال می شود. CCR5 برای ورود ویروس HIV-1 M-tropic مورد نیاز است. افراد هموزیگوت (نشان دهنده Δ32 / Δ32) برای CCR5 Δ32 بیانگر گیرنده های عملکردی CCR5 در سطوح سلولی خود نیستند و به رغم چندین خطر بالقوه، به عفونت HIV-1 مقاوم هستند. افراد هتروزیگوت (+/Δ32) برای آلل جهش یافته از گیرنده های عملکردی CCR5 در سطوح سلولی خود بیشتر از 50٪ به علت dimerization بین گیرنده های نوع جهش یافته و وحشی هستند که مانع انتقال CCR5 به سطح سلول می شود. حامل های heterozygote مقاوم به عفونت HIV-1 نسبت به انواع وحشی هستند و هنگامی که آلوده می شوند، هتروزیگوتها میزان باروری ویروسی و پیشرفت بیماری 2-3 برابر سالخوردگی نسبت به انواع وحشی را کاهش می دهد. هتروزيگوتيسم برای این آلل جهش نشان داد که پاسخ ویرولوژیک وی به درمان ضد رتروويروسي بهبود می یابد. CCR5 Δ32 دارای فراوانی آلل (heterozygote) در اروپا 10٪ و فرکانس هموزیگوت 1٪ است.

تاریخ تکامل آلل

آلل CCR5 Δ32 برای منشاء اخیرش، فرکانس غیرمنتظرهای بالا و توزیع مجزا جغرافیایی قابل توجه است که با هم نشان می دهد که (الف) از یک جهش تک وجود داشته باشد و (ب) از لحاظ تاریخی، انتخاب مثبت بوده است.

دو مطالعه از تجزیه و تحلیل پیوند برای تخمین سن حذف CCR5 Δ32 استفاده شده است، با این فرض که مقدار نوترکیب و جهش مشاهده شده در مناطق ژنوم اطراف حذف CCR5 Δ32، متناسب با سن حذف است. با استفاده از نمونه ای از 4000 نفر از 38 جمعیت قومی، Stephens et al. تخمین زده شده است که حذف CCR5-Δ32 700 سال پیش (1875-275، فاصله اطمینان 95٪) رخ داده است. گروه دیگر لیبرت و همکاران (1998)، جهش های ریزماهواره را برای برآورد سن جهش CCR5 Δ32 به 2100 سال (700-4800، فاصله اطمینان 95٪) مورد استفاده قرار داد. بر اساس رویدادهای بازبینی مشاهده شده، آنها سن جهش را به 2250 سال (900-4700، فاصله اطمینان 95٪) برآورد کردند. فرضیه سوم بر اساس شیب شمال-جنوب به فراوانی آلل در اروپا متکی است، که نشان می دهد که بیشترین فراوانی آلل در کشورهای شمال اروپا و کمترین فراوانی آلل در جنوب اروپا وجود دارد. از آنجا که وایکینگها به طور تاریخی این کشورها را اشغال کرده اند، احتمال دارد که آلل در سراسر اروپا به علت پراکندگی وایکینگ در قرن 8 تا 10 گسترش یابد. بعدها وایکینگها توسط وارنژیک ها در روسیه جایگزین شدند، که ممکن است به میزان تماشای کوهستانی از فراوانی آلل به سمت غرب نزدیک شده باشد.

ابتدا HIV-1 از شامپانزه ها ( Pan troglodytes ) به انسان ها در اوایل دهه 1900 در جنوب شرقی کامرون، آفریقا، از طریق قرار گرفتن در معرض خون و مایعات بدن آلوده در حالی که قصابی مشغول خوردن بود، انتقال یافت. با این حال، HIV-1 تا اواخر دهه 1980 عمدتا از اروپا نداشت. بنابراین، با توجه به سن متوسط تقریبی 1000 ساله برای آلل CCR5-Δ32، می توان ثابت کرد که HIV-1 برای مدت زمان طولانی برای رسیدن به فرکانس های فعلی، فشار جمعی بر روی جمعیت انسانی نداشته است. از این رو، دیگر پاتوژن ها به عنوان عوامل انتخاب مثبت برای CCR5 Δ32، از جمله طاعون بوبونی ( Yersinia pestis ) و گاو ( Variola major ) پیشنهاد شده است. داده های دیگر نشان می دهد که فراوانی آلل، منجر به فشار منفی انتخاب شده در نتیجه پاتوژن ها شده است که در طول گسترش روم گسترش یافت. ایده که انتخاب منفی در فرکانس پایین آلل نقش داشته باشد، همچنین توسط آزمایش‌های با استفاده از موش های نابود شده و آنفلوانزا A پشتیبانی می شود که نشان می دهد که حضور گیرنده CCR5 برای پاسخ مؤثر به یک پاتوژن مهم است.

شواهدی برای جهش تک

چندین شواهد نشان می دهد که آلل CCR5 Δ32 تنها یک بار تکامل یافته است. اول، CCR5 Δ32 دارای فرکانس نسبتا بالا در چندین جمعیت اروپایی مختلف است اما در جمعیت های آسیایی، خاورمیانه و آمریکایی نسبتا کم است که نشان می دهد که جهش تنها پس از تفاوت اروپایی ها از اجداد آفریقایی آنها رخ می دهد. دوم، تجزیه و تحلیل ارتباط ژنتیک نشان می دهد که جهش در یک زمینه ژنتیکی همگن اتفاق می افتد، و این به این معنی است که ارث جهشی از یک اجداد مشترک رخ داده است. این نشان داده شده است که آلل CCR5 Δ32 در عدم تعادل قوی پیوند با میکروس صوتی بسیار پلی مورف است. بیش از 95٪ از کروموزوم های CCR5 Δ32 همچنین آلل IRI3.1-0 را حمل کردند، در حالی که 88٪ آلل IRI3.2 را حمل می کردند. در مقابل، نشانگرهای ریزماهواره IRI3.1-0 و IRI3.2-0 در تنها 2 یا 1.5٪ از کروموزوم هایی که یک آلل CCR5 وحشی داشتند یافت شد. این شواهد عدم تعادل اتصال، از این فرضیه پشتیبانی می کند که اغلب، اگر نه همه، آلل CCR5 Δ32 بوجود می آیند از یک رویداد جهش واحد. در نهایت، آلل CCR5 Δ32 دارای یک توزیع جغرافیایی منحصر به فرد است که نشان می دهد تنها منحنی شمالی و مهاجرت است. مطالعهی اندازهگیری فراوانیهای آلل در 18 جمعیت اروپا، یک شیب شمال-جنوب را با بالاترین فراوانی آلل در جمعیت فنلاندی و اردوینی (16٪) و کمترین میزان آن در ساردینیا (4٪) یافت.

انتخاب مثبت

در غیاب انتخاب، یک جهش تنها 127.500 سال تخمین زده می شود تا میزان 10٪ جمعیت را افزایش دهد. برآورد بر اساس میزان نوترکیب ژنتیکی و جهش، سن آلل بین 1000 تا 2000 سال است. این اختلاف یک امضا انتخاب مثبت است.

تخمین زده شده است که HIV-1 در اوایل دهه 1900 به جمعیت انسانی در آفریقا وارد شد عفونت علامتی تا سال های 1980 گزارش نشده است. بنابراین اپیدمی HIV-1 بسیار جوان است تا منبع انتخاب مثبت باشد که فرکانس CCR5 Δ32 را از صفر به 10٪ در 2000 سال بر می دارد. در سال 1998 Stephens et al. پیشنهاد می کند که طاعون بوبونی ( Yersinia pestis ) فشار مثبت مثبت را بر روی CCR5 Δ32 اعمال کرده اند. این فرضیه بر اساس زمان بندی و شدت بیماری همه گیر جهانی سیاه، که 30 درصد از جمعیت اروپایی در تمام سنین بین سال های 1346 تا 1352 را کشته است. پس از مرگ سیاه، بیماری های شدید و متناوب، همه گیر وجود داشت. شهر های فردی مرگ و میر بالا داشتند، اما مرگ و میر کلی در اروپا تنها چند درصد بود. در سال 1655-1656، یک بیماری همه گیر جهانی که "طغیب بزرگ" نامیده شد، 15-20 درصد جمعیت اروپا را کشت. مهمتر از همه، اپیدمی های طاعونی متناوب بود. طاعون Bubonic یک بیماری زئونستی است که عمدتا جوندگان را آلوده می کند و از طریق کک ها گسترش می یابد و تنها گاهی انسان را آلوده می کند. آلودگی انسان به انسان از طاعون بیوپسی رخ نمی دهد، گرچه می تواند در طاعون پنومونیک رخ دهد که ریه ها را آلوده می کند. تنها زمانی که تراکم جوندگان پایین است، کک ها آلوده می شوند که مجبور به تغذیه در میزبان های جایگزین مانند انسان هستند و در این شرایط ممکن است یک بیماری همه گیر انسان وجود داشته باشد. بر اساس مدل ژنتیک جمعیتی، گالوانی و اسلاتکین (2003) استدلال می کنند که ماهیت متناوب اپیدمی های طاعونی نیروی انتخابی قوی به اندازه کافی قوی برای رانندگی فرکانس آلل CCR5 Δ32 تا 10٪ در اروپا ایجاد نمی کند.

برای تست این فرضیه، گالوانی و اسلطکین (2003) الگوهای فشار تاریخی تولید شده توسط طاعون و باله را مدل کردند. طاعون براساس گزارش های تاریخی مدل سازی شد، در حالی که میزان مرگ و میر باله های خاص سن از توزیع سن مزارهای مگس در یورک (انگلستان) بین 1770 تا 1812 برآورد شد. علف های مرزی به طور عمده جوانان، افراد پیش از تولد را از جمعیت آلوده می کند، زیرا تنها افرادی هستند که ایمنی و یا مرده از عفونت گذشته نیستند. از آنجایی که گیسو به ترجیح از اعضای پیش از تولد یک جمعیت را می کشد، فشار انتخابی قویتری نسبت به طاعون ایجاد می کند. برخلاف طاعون، حشره یک مخزن حیوانی ندارد و تنها از انسان به انسان منتقل می شود. نویسندگان محاسبه کرده اند که اگر طاعون برای CCR5 Δ32 انتخاب شده باشند، فراوانی آلل هنوز کمتر از 1٪ است، در حالی که کمپوت یک نیروی انتخابی را برای رسیدن به 10٪ اعمال می کند.

اگرچه اروپایی ها تنها گروهی هستند که جمعیت فرعی با فرکانس بالا CCR5 Δ32 دارند، آنها تنها جمعیتی نیستند که انتخاب شده توسط ویسکوز است که توزیع جهانی آن قبل از اینکه ریشه کن شد در سال 1980 اعلام شد. اولین توصیف بی نظیر باکوم در قرن پنجم میلادی در چین، قرن هفتم میلادی در هند و مدیترانه و قرن بیست و یکم در جنوب غربی آسیا ظاهر می شود. در مقابل، جهش CCR5 Δ32 فقط در جمعیت اروپایی، غرب آسیا و آفریقای شمالی یافت می شود. به نظر می رسد که فراوانی بی نظیری از CCR5 Δ32 در این جمعیت ها نیازمند منشاء منحصر به فرد در شمال اروپا و انتخاب آن از طریق مأكوك است.

هزینه های بالقوه

به طور کلی، تحقیقات نشان می دهد که جهش CCR5 Δ32 در برابر بیماری های ناشی از پاتوژن های خاص محافظت می کند اما همچنین می تواند نقش مهمی در فرایندهای التهابی پس از عفونت داشته باشد که می تواند باعث آسیب رساندن به بافت و آسیب شناسی بیشتر شود. بهترین شواهد برای این پلیوتروپیک آنتاگونیست پیشنهاد شده در عفونتهای فلای ویروس است. به طور کلی، بسیاری از عفونت های ویروسی بدون علامت هستند و تنها در اکثریت قریب به اتفاق علائم خفیف تولید می کنند. با این حال، برخی از افراد بیچاره تجربه یک دوره بالینی مخرب بالقوه را تجربه می کنند که در غیر این صورت ناشناخته است اما به نظر می رسد ژنتیکی است. بیماران هموزیگوت برای CCR5 Δ32 در معرض خطر بیشتری برای یک نوع عصبی از انسفالیت ویروس تیروئید (فلوویروس) قرار گرفتند. علاوه بر این، ممکن است عملکردی CCR5 برای جلوگیری از بیماری علامتدار پس از عفونت با ویروس غرب نیل ، یکی دیگر از فلوویروس باشد. CCR5 Δ32 با پیشرفت علائم اولیه همراه بود و علائم بالینی بیشتر پس از عفونت با ویروس غرب نیل بود.

CCR5 Δ32 می تواند در بعضی از عفونت ها (مثلا HIV-1، احتمالا گاو) مفید باشد، اما در دیگران مضر است (مانند آنسفالیت ویروس تیروئید، ویلیس نیل غرب).

برنامه های پزشکی

یک رویکرد ژنتیکی داخل بدن که برعکس بیان CCR5 است، به عنوان درمان برای افراد مبتلا به HIV-1 پیشنهاد شده است. هنگامی که T-cell ها اصلاح شد تا دیگر CCR5 بیان نشود، با T-cell های غیر ترمیم شده بیان CCR5 مخلوط شدند و سپس با عفونت با HIV-1 به چالش کشیدند، سلول های T اصلاح شده که CCR5 را بیان نکردند، سرانجام به عنوان HIV-1 سلولهای غیر T-cell را می کشد. این همان روش ممکن است در in vivo برای ایجاد یک سلول سلولی مقاوم در برابر ویروس در افراد آلوده استفاده شود.

این فرضیه در یک بیمار مبتلا به ایدز مورد آزمایش قرار گرفت که همچنین لوسمی میلوئید ایجاد کرده بود و برای سرکوب سرطان تحت شیمی درمانی قرار گرفت. سپس یک پیوند مغز استخوان حاوی سلول های بنیادی از اهدا کننده همسان برای بازگرداندن سیستم ایمنی استفاده شد. با این حال، پیوند توسط یک اهداکننده با 2 نسخه از ژن جهش CCR5-Δ32 انجام شد. پس از 600 روز، بیمار سالم بود و سطوح غیر قابل کشف اچ آی وی در خون و در بافت های مغز و رکتوم تشخیص داده شد. قبل از پیوند، سطح پایین HIV X4 ، که از گیرنده CCR5 استفاده نمی کند، نیز شناسایی شد. با این حال، پس از پیوند، این نوع از HIV نیز شناسایی نشد. با این حال، این نتیجه با مشاهدات نشان می دهد که سلول های بیان شده پروتئین نوع CCR5-Δ32 هر دو گیرنده CCR5 و CXCR4 را بر روی سطوح خود ندارند، در نتیجه مقاومت در برابر طیف گسترده ای از انواع HIV شامل HIV X4 را تضمین می کند. پس از گذشت بیش از شش سال، بیمار مقاومت در برابر اچ آی وی را حفظ کرده است و درمان شده از عفونت HIV است.

ثبت نام بیماران HIV مثبت در یک کارآزمایی بالینی در سال 2009 آغاز شد که در آن سلول های بیمار به صورت ژنتیکی با nuclease zinc finger اصلاح شده به منظور انتقال ویژگی های CCR5-Δ32 و سپس به عنوان یک درمان بالقوه HIV به بدن منتقل شدند. نتایج گزارش شده در سال 2014 امیدوار کننده بود.

با الهام از اولین فرد مبتلا به HIV، بیمار برلین ، StemCyte با همکاری بانکهای خون بند ناف در سراسر جهان به طور سیستماتیک نمونه برداری خون بند ناف را برای آغاز جهش CCR5 در سال 2011 آغاز کرد.

در ماه نوامبر سال 2018، جیانکی وی اعلام کرده است که دو جنین انسان را مجبور کرده است تا از ژن CCR5 برای غیر فعال کردن آن استفاده کند که کدام یک از گیرنده هایی است که اچ آی وی برای ورود به سلول ها استفاده می کند. او گفت که دختران دوقلو، لولو و نانا چند هفته پیش زاده شده بودند. او گفت که دختران همچنان نسخه های عملی CCR5 همراه با CCR5 غیرفعال ( موزاییکیسم ) را در اختیار داشتند و همچنان هنوز به HIV مبتلا بودند. کار به طور گسترده به عنوان غیر اخلاقی، خطرناک و زودرس محکوم شد.

همچنین نگاه کنید

• کشف و توسعه آنتاگونیست های گیرنده CCR5
• مهار کننده ورود
• تروپیسم HIV
• استفن کرون
• ایمنی HIV

خواندن بیشتر

• Lipp M, Müller G (2003). "Shaping up adaptive immunity: the impact of CCR7 and CXCR5 on lymphocyte trafficking". Verhandlungen Der Deutschen Gesellschaft Für Pathologie. 87: 90–101. PMID 16888899.
• Uetsuki T, Naito A, Nagata S, Kaziro Y (Apr 1989). "Isolation and characterization of the human chromosomal gene for polypeptide chain elongation factor-1 alpha". The Journal of Biological Chemistry. 264 (10): 5791–8. PMID 2564392.
• Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (Aug 1989). "Murine elongation factor 1 alpha (EF-1 alpha) is posttranslationally modified by novel amide-linked ethanolamine-phosphoglycerol moieties. Addition of ethanolamine-phosphoglycerol to specific glutamic acid residues on EF-1 alpha". The Journal of Biological Chemistry. 264 (24): 14334–41. PMID 2569467.
• Ann DK, Wu MM, Huang T, Carlson DM, Wu R (Mar 1988). "Retinol-regulated gene expression in human tracheobronchial epithelial cells. Enhanced expression of elongation factor EF-1 alpha". The Journal of Biological Chemistry. 263 (8): 3546–9. PMID 3346208.

لینک های خارجی

• ساختار کریستالی گیرنده کروکین CCR5 یک تصویر 3 بعدی قابل چرخش، zoomable از rcsb.org
• ویدئو و متن از یک مستند PBS در مورد کشف CCR5
• "Chemokine Receptors: CCR5". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• ادبیات HuGENavigator در مورد عفونت HIV و CCR5   از CDC (توجه داشته باشید، نویسندگان ممکن است کارکنان CDC نباشند و هیچ پیام عمومی در صفحه وجود ندارد، بنابراین نمی توان آن را به عنوان مالک عمومی شناخت)
• Schering-Plough شروع مطالعات فاز III با CCR5-Vicriviroc در درمان مبتلایان HIV .
• HIVcoPred یک سرور برای پیش بینی استفاده از قرص های HIV (CCR5). PLoS ONE 8 (4): e61437
• مکان ژنوم CCR5 انسانی و صفحهٔ جزئیات ژنی CCR5 در سامانه جستجوی بانک ژنی دانشگاه کالیفرنیا، سانتا کروز.

This page was moved from wikipedia:fa:CCR5. It's edit history can be viewed at CCR5/edithistory

---

 Facebook Page

 Follow us on Twitter !

Read or create/edit this page in another language

• CCR5 in English